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生命学院白凡课题组与合作者报道肺内亚实性结节基因组突变特征与

发布日期:2019-11-13 22:39   来源:未知   阅读:

  近年来,随着国内外胸部计算机断层扫描(CT)、尤其是低剂量薄层CT筛查项目的普及和广泛开展,无症状的肺内亚实性结节(SSN)病例的检出率不断攀升,引起临床上的广泛重视。肺内亚实性结节也称为肺磨玻璃结节,指在高分辨率薄层CT影像上肺支气管及血管结构未被遮挡,但局灶或多灶CT密度增加,呈类似“磨玻璃”状的结节。影像学表型为肺内亚实性结节的肿瘤是一类较独特的肺腺癌病灶,病理上通常包括早期肺腺癌和癌前病变,并可根据CT特征分为纯磨玻璃结节(pGGN)和混合型结节(PSN)两类,其基因组特征和临床决策指标的分子基础迄今鲜有研究。

  2019年11月7日,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院白凡课题组与北京大学人民医院王俊团队合作在国际权威临床学术期刊European Respiratory Journal发表题为Genomic characterization of pulmonary subsolid nodules: mutational landscape and radiological features的研究论文。作者团队对募集的120位患者的154例肺内亚实性结节样本进行全外显子测序和详细的临床参数测量统计(图1),研究了SSN的突变特征、多病灶SSNs之间的克隆起源关系、灶内异质性,以及临床影像参数和基因突变特征的对应关系。该研究首次系统描绘了SSN的突变图谱,并阐明其影像学参数可作为临床诊疗的分子基础,进一步深化了基础医学和临床层面对SSN和肺腺癌发生发展的认识。

  图1,综合外显子测序方法和临床参数测量统计揭示肺内亚实性结节的基因组突变和临床表型特征

  首先,作者通过对154个肺内亚实性结节病灶进行外显子测序,分析了SSN中的体细胞点突变、小片段的插入和缺失变异,并鉴定出群体中高频驱动事件,绘制出SSN的体细胞突变图谱(图2)。研究发现SSN的体细胞突变率中位值仅为1.12 mutations/Mb,符合其处于早期肺腺癌及其癌前病变的病理特征;EGFR、RBM10、TP53、STK11、BIRC6和KRAS基因突变在SSN肿瘤发生进展中发挥重要的作用,且解析出的突变印迹暗示其发病与吸烟和DNA错配修复功能缺失相关。此外,作者通过与已发表的中国人群晚期(II-IV期)肺腺癌突变数据比较,发现EGFR和RBM10基因在SSN样本中的突变频率显著较高,而抑癌基因TP53、APC和NOTCH1/2/3/4以及原癌基因KRAS、ERBB4和PIK3CA/B突变在晚期肺腺癌中显著富集,揭示潜在维持SSN相对惰性特征和从SSN进展至晚期肺腺癌的关键基因突变事件。

  肺内亚实性结节患者中约20-30%拥有同期多发的SSN病灶,目前临床上普遍认为其各病灶为独立起源而非存在转移关系。该项目通过对26位同期多发SSN患者的66个病灶取样测序,进行多病灶间的克隆演化分析,大体证实同一患者内部的同期多发的SSNs的独立起源关系。不同寻常的是,作者还鉴定出非多中心起源的演化关系(图3),此结果提示,即使普遍认为较为惰性的表型为SSN的早期肺腺癌病灶也有可能具备转移能力,将引发临床上对肺腺癌临床决策的进一步思考。此外,作者还采用同一病灶多区域取样的方法研究SSN内部不同组分的差异,发现SSN呈现很大程度的灶内异质性和分支演化的特征。

  图3,同一患者同期SSN多病灶的3D位置重构图、突变分布热图和克隆关系进化树

  肺内亚实性结节的影像学参数(如总直径,实性成分直径,实性成分比例等)是目前作为其诊断和治疗决策选择的重要参考(图4),然而各项参数的分子基础鲜有研究。本项目选取各影像学参数在临床诊疗中有意义的阈值,并结合突变数据,进行影像基因组学分析。研究发现随着肺内亚实性结节中表征恶性的实性成分的增加,病灶更显著富集EGFR、TP53、RBM10和ARID1B等基因突变,暗示这些基因突变在SSN至肺腺癌的肿瘤恶性进展进程中发挥重要的作用。此结果为今后通过CT筛查更准确预测SSN的突变特征和恶性程度提供可能。

  北京大学生物医学前沿创新中心博士生李炎梦、赵轶凡、刘子扬,北京大学人民医院胸外科李晓、李浩医生为本文并列第一作者。北京大学人民医院胸外科主任王俊、杨帆教授和白凡研究员为本文共同通讯作者。新加坡国立大学癌症中心Daniel S.W. Tan教授和中科院动物所翟巍巍研究员为本项研究提供了指导。本项目得到了国家重点研发计划、国家科技重大专项和国家自然科学基金的支持。


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